El tamoxifeno 88

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Tamoxifeno: Cinco Versus Diez Yearsis el final a la vista Este número de la Revista actualiza un estudio verdaderamente seminal, Cirugía Adyuvante del Seno y del Intestino Nacional del Proyecto (NSABP) B-14 (1). Para los estudiosos de la historia, pocos ensayos clínicos proporcionan la mayor cantidad de lecciones valiosas como B-14 lo hace con respecto tanto sensible a hormonas tratamiento del cáncer de mama y la metodología de los ensayos clínicos. Iniciado en 1981, que fue el primer ensayo controlado con placebo realizado por el NSABP. Un total de 2892 mujeres con ganglios linfáticos negativos, los receptores de estrógenos se inscribieron (ER) - positivas tumores. Antes de 1988, los resultados iniciales indicaron un beneficio en la supervivencia libre de enfermedad (DFS) para el tamoxifeno en este subgrupo de mujeres (2). Más importante aún, las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas beneficiado igualmente de tamoxifeno en B-14, contrariamente a la creencia predominante en el momento en que sólo las mujeres posmenopáusicas deben recibir tamoxifeno adyuvante (3). Los hallazgos llevaron a la emisión por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) (Bethesda, MD) de una alerta clínica (4), con el resultado de que el tamoxifeno aumentó rápidamente en uso en los Estados Unidos en la gran subconjunto de las mujeres con node - linfático cáncer de mama negativo (5). Tamoxifens éxito en pacientes con cáncer invasivo de bajo riesgo de recurrencia permitido a los investigadores a ampliar los límites de la intervención hormonal. La observación, en la B-14 y en otros ensayos aleatorios (6), que el tamoxifeno disminuyeron la incidencia de los cánceres de mama contralateral en casi la mitad fue capturado rápidamente por los entusiastas de la quimioprevención. Antes de los ensayos de prevención grandes podrían llevarse a cabo razonablemente, se requiere información sobre la toxicidad a largo plazo con tamoxifeno. B-14 proporciona los datos de toxicidad de vanguardia necesarias, permitiendo a los investigadores se atreven a explorar el papel del tamoxifeno en mujeres con menos riesgo, tales como aquellos con tumores muy pequeños invasores, los que tienen no invasiva en carcinomas in situ, y, en última instancia, los que tienen múltiples factores de riesgo, pero sin cáncer de mama. Como las indicaciones de tamoxifeno aumentó, la duración óptima de la administración se convirtió en una cuestión apremiante. Los sucesivos ensayos adyuvantes indicaron que los 2 años de tratamiento con tamoxifeno fue mejor que 1 año (7), y los B-14 los resultados fueron consistentes con 5 años de ser aún mejor. Los recientes resultados (6) de las comparaciones aleatorias de 2 frente a 5 años de tamoxifeno Así lo han confirmado esta observación. Mediante la realización de una segunda asignación al azar en B-14 limitado al subgrupo de pacientes (n 1166) que estaban libres de la enfermedad después de completar 5 años de tamoxifeno, los investigadores del NSABP intentaron responder si 10 años de tratamiento fue superior a 5 años. Sin embargo, en 1993, antes de disponer de los resultados de la segunda asignación al azar, 25 pacientes en B-14 se encontró que tenían cáncer de endometrio. En seis de estos pacientes, el cáncer de endometrio se presume que es la causa de la muerte. Fisher et al. (8) publicado evidencia de que tamoxifeno dio como resultado un doble al triple aumento en el cáncer de endometrio. Este aumento se tradujo en uno o dos casos anuales por cada 1000 pacientes tratados con tamoxifeno. Aunque este efecto secundario grave había sido observado varios años antes, B-14 de gran tamaño de la muestra, las estimaciones precisas de los riesgos que se pueden obtener a partir de su diseño controlado con placebo, y la iniciación por el NSABP de un ensayo de prevención del uso de tamoxifeno (BCPT-1) en 1992, todos coincidieron que se preocupen (9). se llevaron a cabo audiencias en el Congreso, y la cobertura de la prensa fue extensa. Apropiadamente, la Food and Drug Administration EE. UU. (Rockville, MD) que se añade la posibilidad de muerte por cáncer de endometrio a la etiqueta del medicamento tamoxifeno, y el Instituto Nacional del Cáncer modificado los formularios de consentimiento para todos los pacientes que recibieron el fármaco en sus ensayos. Los diferentes roles para el tamoxifeno en el tratamiento y la prevención exacerbaron la confusión en el momento. Sin embargo, como se ha reiterado recientemente en los Institutos Nacionales de la Conferencia de Desarrollo de Consenso (NIH) de la Salud sobre la terapia adyuvante para el cáncer de mama (10), la mejora en la supervivencia obtenida con tamoxifeno en el cáncer de mama invasivo es mucho mayor que el riesgo de cáncer de endometrio y otros efectos tóxicos. Además, al contrario de algunos temores en el momento, los estudios revisados ​​en (11) han demostrado que el cáncer de endometrio tamoxifeno-asociado no es más agresiva que la enfermedad de novo y es a menudo curables con cirugía sola. El ensayo B-14 estaba de vuelta en las noticias otra vez en 1995. El Comité de Seguimiento de Datos y Seguridad independiente (CMSD) decidió poner en libertad a los resultados de la segunda asignación al azar antes de lo previsto. El CMSD solo se encarga de la visualización de datos sin máscara y hacer recomendaciones a la dirección del estudio en todos los ensayos patrocinados por el NCI de fase III. Como se detalla en el NSABP (12, 13), la decisión CMSD para desenmascarar el estudio se basó principalmente en dos factores: 1) Hubo una alta probabilidad estadística de que prolonga el tamoxifeno no sería beneficioso, incluso si el estudio se siguió el momento de la la prevista, el análisis final, y 2) pacientes en el brazo prolongado de tamoxifeno tuvieron recurrencias de cáncer de mama y más cánceres endometriales. El único otro ensayo con resultados disponibles en 1995 con respecto a este tema fue el escocés tamoxifeno adyuvante de prueba (14). Aunque es similar en diseño a la de B-14, este ensayo fue pequeño (sólo 342 pacientes fueron asignados al azar para detener el tamoxifeno o continuar hasta la recaída), y se incluyeron pacientes con tumores con ganglios linfáticos positivos, así como ganglios linfáticos negativos. Es también mostró una pequeña desventaja para el brazo prolongado de tamoxifeno en el momento. La suma de estos datos convencido de que el Instituto Nacional del Cáncer para lanzar un anuncio clínica en noviembre de 1995 (15), que recomienda limitar el tratamiento adyuvante con tamoxifeno a 5 años en la práctica de rutina. Esta recomendación no estuvo exenta de detractores, que argumentaron que el número de recurrencias en el momento era demasiado pequeño (56 frente a 32 eventos) para sacar conclusiones definitivas (16). Información adicional sobre la duración del tamoxifeno pronto llegó a estar disponible. El Eastern Cooperative Oncology Group (17) publicó los resultados de un ensayo aleatorio pequeño (194 pacientes) en el que los pacientes con tumores con ganglios linfáticos positivos fueron asignados al azar ya sea para detener el tamoxifeno después de 5 años o tamoxifeno para continuar hasta la recaída. Cincuenta y tres pacientes tenían tumores ER-negativos, por lo que la muestra del estudio relevante aún más pequeño. No hay ventaja en la supervivencia se observó para la terapia prolongada, mientras que un análisis de subconjunto en aquellos con enfermedad con RE positivos para el tiempo hasta la recaída favoreció a la terapia prolongada. Un ensayo francés (18) comparó 23 años con 10 años de tamoxifeno. La terapia ya demostró una supervivencia libre de enfermedad mejora. Sin embargo, la duración media del tratamiento prolongado, hasta el momento, en este ensayo es de sólo 6 años. Un análisis actualizado de la prueba escocesa (19), a través de 15 años de seguimiento, se ha publicado recientemente. Ninguna ventaja se observó en el grupo que siguió recibiendo tamoxifeno (duración media, 163 meses) en comparación con el grupo que se detuvo a los 5 años. En vista de la relativa escasez de datos aleatorios que comparan 5 años de tamoxifeno con duraciones más prolongadas, B-14 Los resultados actualizados a través de 7 años de seguimiento, tal como se presenta por Fisher et al. (1) en este número de la Revista, asumirá una importancia creciente. Los nuevos resultados siguen indicando que la interrupción del tratamiento a los 5 años, en lugar de continua (durante unos 8 años), da como resultado una pequeña pero estadísticamente significativa ventaja en la SSE y en una tendencia a favor de la supervivencia global. En general, más recurrencias locales y distantes se han producido en los que continuaron con tamoxifeno. Además, la incidencia de cáncer de endometrio, aunque pequeña, es doble en el uso continuo de tamoxifeno grupo en comparación con los parar: 12 mujeres (2,1) frente a seis mujeres (1.1). En la reciente Conferencia de Desarrollo de Consenso del NIH, representantes de la Early Breast Cáncer autores de los ensayos Collaborative Group sostuvieron que el beneficio de supervivencia de 5 años de tratamiento con tamoxifeno, en lugar de permanecer constante, continúa aumentando durante los próximos 5 años (efecto de arrastre), a pesar de la droga de ser detenido. Se esperaría que el efecto de arrastre para minimizar las diferencias entre los dos brazos del B-14 durante los primeros 5 años de seguimiento. Una ventaja de la terapia prolongada, razonaron, se podría esperar a surgir después de 1015 años de seguimiento. Apoyando este punto de vista, más recurrencias se produjo en el grupo de placebo (n 16) que en el grupo de tamoxifeno (n = 11) en B-14, cuando sólo recurrencias diagnosticado más de 6 años después de la aleatorización fueron examinados. Sin embargo, como Fisher et al. (1) contender, el efecto de arrastre no explica el beneficio observado para los que dejaron de tamoxifeno durante los primeros 5 años de seguimiento. Una retirada de la hormona (efecto rebote) es más consistente con la baja tasa de recurrencia observada en el grupo placebo durante los primeros 5 años de seguimiento. Otro hallazgo interesante en B-14 se refiere a la incidencia de los cánceres de mama contralateral. No se observaron diferencias en la incidencia se produjo entre los dos grupos después de la segunda asignación aleatoria. Dada la notable reducción de los cánceres de mama contralateral visto con tamoxifeno durante los primeros 5 años de tratamiento en este estudio, se anticipa un efecto preventivo continuado con el tratamiento prolongado. Podría ser que el tamoxifeno solo protege contra el desarrollo de pre-existente, tumores ocultos probable que aparezca en los primeros 5 años, en lugar de prevenir el proceso carcinogénico en sí Alternativamente, un efecto rebote de la retirada tamoxifeno o un efecto de arrastre que podría minimizar las diferencias durante 510 años después de la aleatorización, mientras que las diferencias podrían surgir posiblemente con más seguimiento prolongado. El debate sobre la duración óptima de tamoxifeno, sin duda persistirá hasta que ya menos que los datos adicionales pueden aclarar esta cuestión. Los resultados de dos ensayos dirigidos por europeos en curso no se prevén por varios años (20). seguimiento adicional de B-14 ha demostrado, sin embargo, que la decisión CMSD en 1995 no era prematura. Sigue siendo improbable que B-14 se mostrará siempre una ventaja estadísticamente significativa para la continuación de tamoxifeno más allá de 5 años. Este punto de vista duerma excluye la posibilidad de que los ensayos más grandes, especialmente en mujeres con riesgo más alto (pacientes ganglios linfáticos positivos), podrían mostrar un beneficio para las duraciones más largas. Sin embargo, la evidencia hasta la fecha de duración del ensayo de pruebas sugiere que, para la práctica de rutina, el tratamiento con tamoxifeno se debe limitar a 5 años. Tal vez la pregunta más relevante para la investigación futura es la elección óptima de la terapia hormonal en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. inhibidores de la aromatasa de tercera generación (anastrozol, exemestano, letrozol y) son un reto supremacía tamoxifens en mujeres posmenopáusicas (21). Dos grandes estudios, NSABP B-33 y MA-17 (un ensayo multinacional dirigido por Canadá), están probando la ventaja de añadir exemestano o letrozol, respectivamente, después de 5 años de tamoxifeno adyuvante en mujeres posmenopáusicas. Para las mujeres premenopáusicas, la ablación ovárica puede convertirse en un componente crítico de la terapia (22). Estos nuevos enfoques pueden algún día hacer que el tema discutible duración tamoxifeno, pero el papel del tamoxifeno para mejorar la supervivencia de las mujeres en todo el mundo con el cáncer de mama es indiscutible. Jeffrey S. Abrams Afiliación del autor: Cancer Therapy Evaluation Program, División de Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer, Instituto Nacional del Cáncer, Bethesda, MD. Correspondencia a: Jeffrey S. Abrams, Doctor de los Institutos Nacionales de la Salud, 6130 Executive Blvd. EPN 7040, Bethesda, MD 20892 (e-mail: abramsj ctep. nci. nih. gov). Oxford University Press R EFERENCIAS Fisher B, Dignam J, J Bryant, Wolmark N. Cinco frente a más de cinco años de tamoxifeno para ganglios negativos cáncer de mama linfático: resultados actualizados de la mama Nacional de Cirugía Adyuvante y del Intestino Proyecto B-14 ensayo aleatorio. J Natl Cancer Inst 2001 93. 684 90.